As repetições de DNA ampliadas são responsáveis por mais de 60 desordens hereditárias. Essas condições se desenvolvem quando sequências genéticas repetitivas se alongam além dos limites normais, interferindo no funcionamento saudável das células. Exemplos incluem a doença de Huntington, distrofia miotônica e algumas formas de ESLA.

Embora a maioria das pessoas carregue repetições de DNA que se expandem lentamente ao longo da vida, os cientistas não haviam analisado anteriormente a extensão dessa instabilidade ou quais genes a controlam utilizando grandes conjuntos de dados de biobancos. Esta pesquisa revela que a expansão de repetições é muito mais comum do que se acreditava anteriormente. Além disso, identifica diversas genes que estão envolvidos na regulação deste processo, criando novas oportunidades para o desenvolvimento de tratamentos que possam desacelerar a progressão da doença.

Como os Pesquisadores Estudaram Quase Um Milhão de Genomas

A equipe de pesquisa, que incluiu cientistas da UCLA, do Broad Institute e da Harvard Medical School, analisou dados de sequenciamento genômico completo de 490.416 participantes do UK Biobank e 414.830 do All of Us Research Program. Para realizar a análise, desenvolveram novas abordagens computacionais capazes de medir o comprimento e a instabilidade das repetições de DNA utilizando dados de sequenciamento padrão.

Com essas ferramentas, a equipe examinou 356.131 locais de repetição variáveis ao longo do genoma humano. Eles monitoraram como os comprimentos das repetições mudavam com a idade nas células sanguíneas e identificaram variantes genéticas herdadas que influenciavam a velocidade da expansão. Os pesquisadores também buscaram associações entre a expansão das repetições e milhares de resultados de doenças, a fim de desvendar conexões previamente desconhecidas com enfermidades humanas.

Principais Descobertas sobre a Instabilidade das Repetições de DNA

O estudo evidenciou que as repetições comuns de DNA nas células sanguíneas consistentemente se expandem conforme as pessoas envelhecem. Os pesquisadores identificaram 29 regiões do genoma onde variantes genéticas herdadas alteravam as taxas de expansão das repetições, com variações de até quatro vezes entre indivíduos com os maiores e menores índices de risco genético.

Um resultado surpreendente foi que os mesmos genes de reparo de DNA não apresentaram um comportamento uniforme. Variantes genéticas que ajudaram a estabilizar algumas repetições tornaram outras mais instáveis. Os pesquisadores também identificaram uma nova desordem de expansão de repetições relacionada ao gene GLS. Expansões neste gene, que ocorrem em cerca de 0,03% da população, estavam ligadas a um aumento de 14 vezes no risco de doença renal severa e um aumento de 3 vezes no risco de doenças hepáticas.

Implicações das Descobertas para Pesquisas Futuras

Os resultados sugerem que medir a expansão de repetições de DNA no sangue pode servir como um biomarcador útil para avaliar tratamentos futuros projetados para desacelerar o crescimento de repetições em doenças como a de Huntington. As ferramentas computacionais desenvolvidas para este estudo agora podem ser aplicadas a outros grandes conjuntos de dados de biobancos para identificar repetições de DNA adicionais instáveis e riscos de doenças relacionados.

Os pesquisadores destacam que serão necessários mais estudos mecanicistas para entender por que os mesmos moduladores genéticos podem ter efeitos opostos em diferentes repetições. Esses esforços se concentrarão em como os processos de reparo de DNA diferem entre tipos celulares e contextos genéticos. A descoberta de doenças renais e hepáticas associadas à expansão da repetição do GLS também sugere que outras desordens de expansão de repetições, previamente não reconhecidas, podem estar escondidas dentro dos dados genéticos existentes.

Perspectiva de Especialista sobre as Descobertas

“Descobrimos que a maioria dos genomas humanos contém elementos repetitivos que se expandem com o envelhecimento”, afirmou Margaux L. A. Hujoel, PhD, autora principal do estudo e professora assistente nos Departamentos de Genética Humana e Medicina Computacional na David Geffen School of Medicine da UCLA. “O forte controle genético dessa expansão, com repetições em indivíduos se expandindo quatro vezes mais rápido que em outros, abre oportunidades para intervenções terapêuticas. Esses modificadores genéticos naturais nos mostram quais vias moleculares podem ser alvo para desacelerar a expansão de repetições nas doenças.”

Margaux L. A. Hujoel (UCLA e Brigham and Women’s Hospital/Harvard Medical School), Robert E. Handsaker (Broad Institute e Harvard Medical School), David Tang (Brigham and Women’s Hospital/Harvard Medical School), Nolan Kamitaki (Brigham and Women’s Hospital/Harvard Medical School), Ronen E. Mukamel (Brigham and Women’s Hospital/Harvard Medical School), Simone Rubinacci (Brigham and Women’s Hospital/Harvard Medical School e Institute for Molecular Medicine Finland), Pier Francesco Palamara (Universidade de Oxford), Steven A. McCarroll (Broad Institute e Harvard Medical School), Po-Ru Loh (Brigham and Women’s Hospital/Harvard Medical School e Broad Institute)

M.L.A.H. foi apoiada pela bolsa F32 HL160061 do NIH dos EUA; R.E.H. e S.A.M. pela concessão R01 HG006855 do NIH dos EUA; D.T. pela bolsa de treinamento T32 HG002295 do NIH dos EUA; N.K. pela bolsa de treinamento T32 HG002295 e bolsa F31 DE034283; R.E.M. pela concessão K25 HL150334 do NIH dos EUA; S.R. por uma bolsa de Pós-Doutorado do Fundo Suíço de Mobilidade da Ciência; P.F.P. pela Concessão Inicial do ERC nº 850869; e P.-R.L. pelas concessões R56 HG012698, R01 HG013110 e UM1 DA058230 do NIH dos EUA e um Prêmio de Carreira do Fundo Burroughs Wellcome. O programa All of Us Research é financiado pelo NIH. Os autores declaram não ter interesses conflitantes.